Sechs wesentliche Fehler vermeiden bei der Qualifizierung von Ultratiefkühlgeräten

Die korrekte Qualifizierung von Ultratiefkühlschränken (ULT) für die Lagerung pharmazeutischer Produkte ist ein komplexer, aber entscheidender Prozess. Jegliche Kompromisse können die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten gefährden. In diesem Leading Minds Network Webinar gaben die erfahrenen Qualifizierungs- und Validierungsingenieure von ELPRO, Melanie Krüger und Marisa Remsing, detaillierte Einblicke, wie Sie häufige Fallstricke vermeiden können, die zu fehlerhaften Mapping-Ergebnissen führen können.

Die Auswahl der passenden Datenlogger

Ein wichtiger erster Schritt ist die Auswahl von Datenloggern, die Temperaturen innerhalb des erforderlichen Bereichs genau messen können. Beispielsweise sind Datenlogger, die auf Temperaturen bis -80 °C ausgelegt sind, für eine Anwendung bei -150 °C ungeeignet. Es ist wichtig, die Spezifikationen des Datenloggers auf den erwarteten Betriebsbereich abzustimmen. Ebenfalls entscheidend ist der Kalibrierungsstatus der Datenlogger. Die Richtlinien empfehlen, dass sie innerhalb des letzten Jahres kalibriert wurden, um die Messgenauigkeit zu gewährleisten. Aktuelle Kalibrierungszertifikate für jeden einzelnen Datenlogger sind für die Compliance unerlässlich. Darüber hinaus kann das Aufzeichnungsintervall die Erfassung von Temperaturschwankungen während kritischer Qualifizierungstests beeinflussen. Obwohl 15-Minuten-Messungen im Allgemeinen akzeptabel sind, sind kürzere Intervalle von 1 bis 2 Minuten vorzuziehen, um auch kurze Schwankungen zu erfassen, wenn beispielsweise Türen geöffnet werden oder die Stromversorgung ausfällt. Dies liefert wesentlich wertvollere Daten für die Qualifizierung.

Die strategische Platzierung von Datenloggern

Es reicht nicht aus, einfach nur eine ausreichende Anzahl von Datenloggern zu verwenden. Vielmehr ist ihre genaue Platzierung innerhalb der Ultratiefkühleinheit entscheidend, um mögliche warme und kalte Stellen zu identifizieren. Melanie Krüger rät dazu, sich an die in den aktuellen Richtlinien festgelegten Mapping-Raster. So kann eine vollständige Abdeckung des Lagerinnenraums gewährleistet werden.

Ein typisches 3x3-Layout auf jeder Regalebene sieht zum Beispiel vor, dass die Datenlogger abwechselnd in der vorderen, mittleren und hinteren Reihe platziert werden. Auch eine lückenlose Dokumentation, welche Datenlogger-ID sich an welchem definierten Mapping-Ort befindet, ist für die Auswertung der Ergebnisse unerlässlich.

Die Anwendung einer repräsentativen thermischen Belastung

In den Richtlinien wird darauf hingewiesen, dass die Worst-Case-Szenarien sowohl für eine leere als auch für eine voll beladene Einheit abgebildet werden sollten. Um jedoch aussagekräftige Daten zu erhalten, müssen die Materialien, die zur Simulation des "Produkts" im beladenen Lauf verwendet werden, mit der tatsächlichen thermischen Masse der gelagerten Materialien übereinstimmen. Marisa Remsing warnt davor, leere Pappkartons als Platzhalter für beladene Mappings zu verwenden. Die Kartons stören den Luftstrom, geben aber nicht die Wärmeaufnahmefähigkeit des tatsächlichen Produkts wieder. Gelpacks, die für den pharmazeutischen Gebrauch entwickelt wurden, ahmen Medikamente, Fläschchen und andere typischerweise gelagerte Materialien besser nach. Der Füllstand des Ultratiefkühlgeräts ist ebenfalls wichtig – es sollte ungefähr so beladen werden, wie es im Routinebetrieb erwartet wird. Eine Teilbefüllung des Geräts verändert die Luftströmungen und die Wärmeverteilung im Vergleich zu einer vollständigen Befüllung.

Eine genaue Dokumentation sicherstellen

Eine sorgfältige Dokumentation ist während des gesamten Qualifizierungsprozesses unerlässlich. Remsing weist darauf hin, dass alle Referenzen auf dem neuesten Stand sein müssen, wobei die Akzeptanzkriterien im Vorfeld in der Dokumentation klar definiert werden müssen. Dies verhindert, dass bei der Analyse der Ergebnisse Probleme auftreten. Ingenieure sollten jede Abweichung von den Protokollen sofort dokumentieren, wenn sie vor Ort auftritt. Der Versuch, nachträglich Details zu rekonstruieren, um festzustellen, ob eine Abweichung die Ergebnisse ungültig macht, ist problematisch.

Die genaue Ausführung des Protokolls

Die genaue Einhaltung von Prüfprotokollen gewährleistet gleichbleibende, kontrollierte Bedingungen zwischen den Prüfungen. Krüger weist auf einen häufigen Fehler bei der Durchführung hin: das nicht vollständige Öffnen der Gerätetüren während der festgelegten Dauer der Türöffnungstests. Wenn die Türen nur teilweise geöffnet werden, werden die Ergebnisse der Luftstrom- und Temperaturaufzeichnungen verfälscht. Ein sorgfältiger Austausch von Datenloggern, die während der Beladung vorübergehend bewegt werden müssen, um Zugang zu den Einheiten zu erhalten, verhindert eine versehentliche Verschiebung der Datenloggerpositionen. Selbst kleine Positionsänderungen könnten bedeuten, dass ein potenzieller Hot Spot übersehen wird.

Kein Verlass auf die Qualifizierung allein eines Geräts der gleichen Gerätebauart (Family Qualification)

Auch wenn mehrere identische Geräte desselben Herstellers austauschbar erscheinen mögen, rät Krüger, jedes Gerät einzeln zu qualifizieren. Selbst bei Geräten, die nebeneinanderstehen, kann es aufgrund äusserer Faktoren wie der Luftströmung zu leichten Unterschieden bei den Temperaturgradienten kommen. Wenn man davon ausgeht, dass die Innenraumbedingungen identisch sind, besteht die Gefahr, dass die Daten falsch zugeordnet werden.

Zuschauerfragen

In der Fragerunde wurden auch mehrere Fragen aus dem Publikum gestellt, die die Referenten wie folgt beantworteten:

• Die Kalibrierrichtlinien schreiben keine bestimmten Intervalle vor - eine jährliche Re-Kalibrierung wird in der Regel als 'Best Practice' empfohlen.*
• Zur Vereinfachung der Dokumentation werden im Allgemeinen Einwegdatenlogger für jeden Mapping-Punkt gegenüber Mehrkanalgeräten bevorzugt.
• Die Akzeptanzkriterien für die Kalibrierung sollten maximal ±0,5 °C vom Referenzwert (gemäss WHO-Richtlinie) an jedem Mapping-Punkt betragen.
• Ein vollständiges Re-Mapping sollte immer dann vorgenommen werden, wenn physische Änderungen an der Konfiguration der Ultratiefkühleinheit vorgenommen werden, um neue Temperaturprofile zu erfassen.
• Die gleichzeitige Qualifizierung mehrerer identischer Einheiten ist vorteilhaft und gesetzeskonform.
• Die Überprüfung der Datenloggerfunktion vor und nach der Verwendung wird durch unternehmensinterne Verfahren bestimmt.
• Tests bei offener Tür und bei Stromausfall sind zwar nicht vorgeschrieben, liefern aber nützliche zusätzliche Qualifizierungsdaten im Hinblick auf die Inbetriebnahme (ISPE-Richtlinie).

Zusammenfassung 

Die Ultratiefkühllagerung erfordert strenge Qualifizierungsprotokolle, um sicherzustellen, dass Arzneimittel und wertvolle Proben innerhalb der Spezifikationen bleiben. Dieses Webinar bot wertvolle Einblicke in die Vermeidung von Massnahmen, die die Validität von Daten aus Temperatur-Mappings gefährden könnten. Wenn man sich im Vorfeld die Zeit nimmt, umfassende Qualifizierungsmassnahmen durchzuführen, kann man die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln gewährleisten und erhalten.

*Die WHO-Richtlinie empfiehlt ausdrücklich eine jährliche Re-Kalibrierung, sofern der Datenlogger neu kalibriert werden kann.