Genügt Temperatur-Mapping, um die Vorschriften zu erfüllen?

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Es ist ein typisches Huhn-Ei-Szenario. Unternehmen führen oft ein Temperatur-Mapping von Lagerräumen für Pharmaprodukte durch, um die Regulierungsvorschriften zu erfüllen. Wenn es sich um eine neue Einrichtung handelt, wir diese abgebildet. Wenn Heizungs-, Lüftungs- oder Klimaanlagen (HLK) geändert, Einrichtungen erweitert oder Lagerräume anders aufgeteilt werden, wird dies neu abgebildet.

Aber wann ist eine vollständige Qualifizierung oder Validierung erforderlich? Eigentlich immer.

Die Qualitätssicherung im pharmazeutischen Herstellungsprozess, während der Lagerung und beim Vertrieb ist entscheidend für die Produktqualität und ein integrierender Bestandteil der Richtlinien zur guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) und guten Vertriebspraxis (Good Distribution Practice, GDP). Um die rechtlichen Standards erfüllen zu können, müssen die Einrichtungen vollständig qualifiziert und dokumentiert sein. Es bedeutet jedoch einen enormen Zeitaufwand, Pläne und Berichte für URS, QRA, DQ, IQ, OQ, PQ sowie ein Validierungskonzept zu erstellen.

Was ist der Unterschied zwischen Qualifizierung und Validierung?

Das kommt darauf an, wen man fragt. In den verschiedenen nationalen Bestimmungen in Europa und den USA sind die beiden Begriffe gleichbedeutend. Die Vorschriften sehen mindestens die Durchführung von DQ, IQ, OQ und PQ vor. In der Praxis wird in den USA der Begriff Validierung am häufigsten verwendet. In den meisten wichtigen Märkten gibt es mehrere Qualifizierungsstufen (DQ/IQ/OQ/PQ); bei einem erfolgreichen Abschluss gilt der Raum als validiert.

Was muss qualifiziert werden?

Lagerräume
Transportfahrzeuge
Transport-/Frachtcontainer
Stand-alone-Kühlschränke
Stand-alone-Tiefkühler
Inkubatoren
Stabilitätskammern
(Tief-)Kühlräume

Wo soll man beginnen? Die URS und Qualitätsrisikoanalyse

Ein risikobasierter Ansatz wird in den meisten Richtlinien erläutert und empfohlen. Die Richtlinien der US-Bundesbehörde zur Lebens- und Arzneimittelüberwachung (Food and Drug Administration, FDA) bezüglich der Prozessvalidierung sind inhaltlich fast identisch mit dem EU PIC/S Anhang 15. Beide empfehlen eine ICH-Q9-Risikoanalyse für alle GxP-regulierten Umgebungen.

Um das Risiko zu ermitteln, sollten Sie zunächst in den sogenannten benutzerspezifischen Anforderungen (User Requirement Specifications, URS) die Anforderungen an Ihre Geräte und Ihr Lager festhalten. Vielleicht verfügen Sie bereits über ein ausreichendes Instrument in Form eines "Qualitätshandbuchs" oder einer "Qualitätsrichtlinie". Sie müssen einfach ein Dokument haben, das die Anforderungen an Ihre Einrichtungen festhält (d. h. Lager, Sicherheit, Schädlingsbekämpfung, Brandschutz usw.). Die URS sollen eine umfassende Beschreibung der erforderlichen Systemleistung bieten und die Leistungskriterien, kritischen Parameter und Arbeitsbereiche bestimmen. Ausserdem sollen sie die Anforderungen an die Reinigung, Wartung, Schulung, Dokumentation und Sicherheit beinhalten.

Anschliessend zeichnen Sie Ihre Prozesse auf und führen eine Qualitätsrisikoanalyse nach dem Prinzip der Fehlermöglichkeits- und -einflussanalyse (Failure Mode and Effects Analysis, FMEA) durch. Wie in der Grafik zu ICH 9 abgebildet, ermitteln Sie Ihre Risiken für jeden Prozessschritt und bestimmten die erforderlichen Korrektur- und Vorbeugemassnahmen (Corrective and Preventive Action, CAPA). Diese CAPAs bilden die Grundlage für Ihr Gesamtkonzept für die Validierung und den restlichen Teil Ihrer Qualifizierung.

Elemente eines Validierungsgesamtkonzepts

Das Validierungsgesamtkonzept (Validation Master Plan, VMP) ist meistens eines der ersten Dokumente, die der Auditor sehen möchte. Es dient in der Regel dazu, die Qualifizierungsstrategie zu erläutern, die organisatorischen Verantwortlichkeiten zu bestimmen, festzulegen, welche Räume oder Geräte für das Qualifizierungsprojekt massgebend sind und wie die Änderungskontrolle umzusetzen ist.

Beim Verfassen eines VMP sind äusserst wichtige Entscheidungen zu treffen. Das VMP muss professionell ausgearbeitet sein, damit alle geplanten Qualifizierungsstufen sowohl den URS als auch den gesetzlichen Vorschriften entsprechen. Es umfasst auch Punkte, die in der Risikoanalyse ermittelt wurden. Zudem werden im VMP die Qualifizierungsaktivitäten geplant, die notwendig sind, um alle CAPA-Anforderungen zu erfüllen. Jede Anforderung wird mit der entsprechenden Qualifizierungsstufe abgeglichen. Alle Pläne und Protokolle für die nachfolgende Qualifizierungsstufe werden schriftlich festgehalten, um sicherzustellen, dass sie dem VMP entsprechen. Nachdem das VMP verfasst und freigegeben wurde, können die restlichen Qualifizierungsstufen (DQ/IQ/OQ/PQ) geplant und ausgeführt werden.

Diese sehen wir uns nun etwas genauer an.

Designqualifizierung
Die Designqualifizierung (Design Qualification, DQ) soll auf dokumentierter Basis sicherstellen, dass die Einrichtungen/Geräte in ihrer Gestaltung sowohl den Benutzeranforderungen (gemäss URS) als auch den gesetzlichen Vorschriften entsprechen. Während der DQ werden technische Dokumente, Abnahmetests an den Standorten/Werken, standardmässige Arbeitsanweisungen, schematische Darstellungen von Einrichtungen und Geräten sowie Dokumente des Anbieters geprüft und mit Status "as found" versehen. Damit sollen alle Aspekte der Einrichtungsgestaltung in die Änderungskontrolle einfliessen.

Installationsqualifizierung
Die Installationsqualifizierung (Installation Qualification, IQ) überprüft und dokumentiert, dass die Einrichtungen und Geräte gemäss den Spezifikationen des Herstellers installiert wurden und die URS-Anforderungen und die gesetzlichen Vorschriften erfüllen. Auf dieser Stufe werden auch relevante Massnahmen aus der Risikoanalyse in Bezug auf die IQ beurteilt.

Betriebsqualifizierung
Die Betriebsqualifizierung (Operational Qualification, OQ) soll das Worst-Case-Szenario einer Einrichtung (Lager) oder eines Geräts (Stand-alone-Gerät oder begehbarer Raum) beurteilen. Sie wird in der Regel durchgeführt, wenn eine Einrichtung ausgeräumt wird (kein Produkt), bei allen installierten und betriebenen Hilfssystemen (d. h. Regallager, HLK) oder wenn eine Einrichtung stillgelegt ist (kein Personal und keine Tätigkeit). Mit anderen Worten: In der Einrichtung sollte alles betriebsbereit sein.

Während der OQ erfolgt das erste Temperatur-Mapping. Das System wird auf dieser Stufe in der Regel einer Reihe von Stresstests unterzogen. Auch hier soll ein Worst-Case-Szenario simuliert werden.

Allgemeine Stresstests umfassen:

Stromausfall (wie lange wird die Einrichtung oder das Gerät die erforderliche Temperatur halten, wenn der Strom ausfällt?)
Notstromaggregat (startet das Notstromaggregat automatisch, wenn der Strom ausfällt?)
Offene Tür/Regulierung (wie wirkt sich das Öffnen der Tür auf die Temperatur aus?)

Leistungsqualifizierung
Die Leistungsqualifizierung (Performance Qualification, PQ) soll die thermische Einwirkung der üblichen Arbeitsbedingungen in einer Einrichtung beurteilen. Ein PQ-Mapping wird in der Regel durchgeführt, wenn eine Einrichtung während des aktiven Tagesbetriebs zu mindestens 50 % gefüllt ist. In den meisten Fällen sind zwei Mappings vorgesehen: eines im Sommer und eines im Winter.

Zusammenfassender Validierungsbericht
Nachdem alle Qualifizierungsstufen abgeschlossen und alle CAPAs umgesetzt wurden, wird ein Validierungsbericht verfasst, der alle durchgeführten Qualifizierungsstufen zusammenfasst und die Einrichtung für den Tagesbetrieb freigibt.

Fazit

Zeitraubende Qualifizierungsprojekte erfordern viele Ressourcen. Für die Vorarbeiten zur Durchführung von FMEAs und Risikobeurteilungen sind Erfahrung und ein Verständnis dafür nötig, wie bestimmte Risikofaktoren zu bewerten sind und wie sich diese auf das gesamte Umgebungsmonitoringprojekt auswirken können. Ein Partner wie ELPRO kann Ihnen dabei helfen, die erforderlichen Validierungspläne und -berichte zu erstellen und die Temperatur-Mappings und Stresstests für Ihre kritischen GMP-Lagerräume durchzuführen.

Die Qualifizierungsservices von ELPRO sind modular aufgebaut, damit die Kunden die Prozesse auswählen können, für die sie am meisten Unterstützung benötigen. Kontaktieren Sie ELPRO, um die Anforderungen an die Qualifizierung Ihrer Lagerräume für Pharmaprodukte zu besprechen.

Wenn Ihre Lagerräume bereits GMP-qualifiziert sind und Sie ein aktualisiertes Mapping wünschen, lesen Sie den Kundenbericht von Express Scripts, die ein Mapping in ihrer Einrichtung durchführten, weil die von ihnen vertriebenen Medikamente Lagertemperaturen von +20 °C bis +25° C erfordern. «Wir mussten sicherstellen, dass wir diese Anforderung an jedem Palettenstandort in den Lagerräumen, in denen Medikamente gelagert werden, erfüllen.», erklärt Keith Konya, Senior Manager of Facilities. Lesen Sie den vollständigen Bericht hier.